Científicos de la Universidad de Columbia han mostrado nuevos conocimientos sobre cómo las mutaciones en un gen llamado TBK1 pueden tener tanto efectos positivos como negativos en la progresión de la enfermedad en ratones genéticamente modificados para tener síntomas similares a la ELA.

Estos hallazgos, publicado en la revista “Neuron”, proporcionan conocimientos genéticos y mecanicistas que podrían conducir a estrategias novedosas para el desarrollo de tratamientos para la ELA.

“Uno de los mayores desafíos para encontrar una cura para la ELA es utilizar datos genéticos para comprender los mecanismos subyacentes de la enfermedad”, explica el autor principal del estudio, Tom Maniatis, investigador principal del Instituto de Comportamiento Mental Cerebro Mortimer B. Zuckerman de Columbia.

“Por ejemplo, las enfermedades neurodegenerativas como la ELA involucran múltiples tipos de células que cambian constantemente a medida que la enfermedad progresa, por lo que un medicamento que es beneficioso en las primeras etapas de la enfermedad podría ser perjudicial en momentos posteriores -añade Maniatis, profesor de bioquímica en Columbia-. Nuestro estudio proporciona una idea de la compleja relación entre la genética de la ELA y sus mecanismos y destaca el desafío en el desarrollo de medicamentos seguros y efectivos para tratar la enfermedad”.

La ELA es una enfermedad de la médula espinal que puede desencadenarse por la acumulación de proteínas mal plegadas en las neuronas motoras, las células nerviosas de la médula espinal que impulsan el movimiento.

El TBK1 humano es uno de los más de 25 genes que se ha demostrado que causan o que están asociados a la ELA cuando portan una mutación. En concreto, este gen tiene un papel central en múltiples funciones celulares, incluida la autofagia (un proceso que elimina las proteínas mal plegadas, fragmentos dañados de células y patógenos bacterianos). Incluso también se requiere para la respuesta de interferón antimicrobiano, que protege a las células de infecciones bacterianas y virales.

“TBK1 ayuda a las células a eliminar grupos de proteínas mal plegadas y defiende al cuerpo contra virus y bacterias invasoras -señala Valeria Gerbino, científica investigadora asociada en el laboratorio de Maniatis y autora principal del artículo-. Y debido a que las personas con ciertas mutaciones en TBK1 tienen ELA, queríamos desarrollar una comprensión profunda y mecanicista de cómo estas mutaciones afectan a las funciones celulares en la médula espinal durante el curso de la enfermedad”.

Cuando los doctores Maniatis y Gerbino, en colaboración con The Jackson Laboratory, insertaron mutaciones TBK1 causantes de la ELA en ratones descubrieron que ellos no mostraron signos de enfermedad de la neurona motora.

En un intento por superar este problema, los investigadores insertaron mutaciones TBK1 en un modelo de ELA de ratón ya establecido: el ratón SOD1. Estos nuevos ratones mostraron diferencias sorprendentes en la progresión de la enfermedad en comparación con aquellos que solo tenían las mutaciones SOD1. Concretamente, el inicio de la enfermedad comenzó antes.

Para continuar con este fenómeno, los científicos examinaron otro grupo de ratones SOD1 ELA en el que el gen TBK1 se eliminó solo en las neuronas motoras y no en las otras células de la médula espinal. El resultado fue que la ausencia de actividad TBK1 solo en neuronas motoras condujo a la pérdida de autofagia en estas células.

Precisamente esa pérdida conllevó un aumento en la acumulación de proteínas dañinas, la muerte prematura de las neuronas motoras y la pérdida de las conexiones neuronas-músculos. Quedó reflejado que el inicio temprano de la enfermedad fue una consecuencia de la pérdida de TBK1 en las neuronas motoras.

Sin embargo, la progresión de la enfermedad se desaceleró más tarde en la enfermedad, y los ratones con pérdida de función TBK1 en todas las células vivieron un 25% más que los ratones que solo tenían SOD1, así como aquellos ratones para los que el gen TBK1 se eliminó solo en las neuronas motoras.

Posteriormente, este equipo investigó con precisión cómo las mutaciones TBK1 influyeron en otras células de la médula espinal y descubrieron que las respuestas al interferón se suprimían en las células gliales, a saber, los astrocitos y la micriglia.

La respuesta al interferón, si bien es fundamental para la defensa contra las personas infecciones en personas sanas, puede ser tóxica si se produce en exceso (como en el caso de los ratones con ELA) y puede desencadenar una cascada de procesos celulares tóxicos para las neuronas motoras.

A su juicio, este tipo de investigación fundacional basada en el descubrimiento moverá la aguja hacia tratamientos que se centren en los mecanismos subyacentes que impulsan la ELA y sus síntomas devastadores.